Genetics

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医学遗传学资料整理
以科学出版社《医学遗传学》第三版为标准

教学大纲

第一章 医学遗传学概论

遗传病的概念、特征及类型

• 概念
  遗传物质结构及功能变化所导致的疾病
• 特征
  • 遗传物质改变
    • 基因突变
    • 染色体畸变
    • 线粒体DNA改变
  • 垂直传递性
    亲代传给子代
  • 先天性
    个体出生后即表现出来的疾病
  • 家族性
    表现出家族聚集性
• 类型
  • 单基因
    • 一对基因发生突变
  • 多基因
    • 多对基因与环境
  • 线粒体遗传病
  • 染色体病
    • 数目、结构异常
  • 体细胞遗传病

医学遗传学及其研究范围

医学与遗传学结合，研究人类疾病发生、发展、转归与遗传的关系，探讨诊断、预防、治疗的遗传学方法

遗传因素在疾病发生中的作用

• 完全由遗传决定
  21三体、白化病、地中海贫血、成骨不全、A血友病、染色体病
• 基本由遗传决定
  半乳糖血症、蚕豆病
• 遗传、环境都有作用
  糖尿病、SU、先心
• 完全由环境决定
  外伤、中毒、核辐射

英文术语

• Medical Genetics 医学遗传学
• Inherited Disease 遗传病

第二章 遗传的细胞学基础

性染色质

是性染色体的异染色质在间期细胞核中显示出来的结构。

Lyon假说

• 失活完全性
  • 正常女性仅一条X染色体有活性，另一条高度螺旋化固缩
• 失活早期型
  • 胚胎早期开始失活
• 失活随机性
  • 失活X染色体可来自父亲也可以母亲
• 失活永久性、克隆繁殖性
  • 子代细胞也是这条X染色体失活

掌握非显带染色体及显带染色体的命名

序号+臂+区+带.亚带+次亚带

核型与核型分析

染色体总数，性染色体组成
核型：一个体细胞中全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像

英文术语

• X chromatin X染色质
• barr body Barr小体
• karyotype 核型
• karyotype analysis 核型分析

第三章 遗传的分子基础

基因突变的概念、分类

• DNA分子的碱基组成或排列顺序发生改变
• 点突变
  单个碱基的改变
  转换：同类碱基之间的替换，颠换：不同类碱基之间的替换
  • 同义突变
  • 错义突变
  • 无义突变
    • 密码子变为终止密码子
  • 终止密码突变
    • 终止密码子变为编码AA的密码子
• 移码突变
  插入或丢失1个或几个碱基，使读码顺序发生移动。如果变化的碱基数正好是3的倍数且位于密码子之间，称为整码突变。
• 动态突变
  DNA三核苷酸重复序列拷贝数在世代传递过程中发生扩增，拷贝数200+转变为全突变而致病

熟悉人类基因组的特征

基因组是指携带生物体全部遗传信息的核酸量，细胞核+线粒体基因组
核基因组结构复杂，分为单拷贝序列和重复序列。DNA总长度3*10^9bp，含大量非编码序列

基因的基本结构

断裂基因

• 外显子、内含子
  接头区有GT-AG法则
• 侧翼序列
  • 启动子
  • 增强子
  • 终止子

英文术语

• exon 外显子
• intron 内含子
• point mutation 点突变
• frame shift mutation 移码突变
• dynamic mutation 动态突变
• genomics 基因组学
• human genome project 人类基因组计划

第五章 单基因遗传病

系谱、系谱分析法、单基因遗传病概念

• 系谱
  记录某家族各世代成员数目、亲属关系及有关遗传性状或遗传病在该家系中分布情况的图示
• 系谱分析法
  对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率
• Monogenic disease
  单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传定律

AD、AR、XD、XR的系谱特点、典型病例

• AD
  • 系谱特点
    • 双亲之一为患者，一般杂合子
    • 男女患病机会均等，患者同胞1/2发病可能
    • 家系中连续传递
    • 双亲无病，子女一般无病
  • 典例
    • Marfan综合征
    • Huntington舞蹈病
    • 并指
    • 多指
    • 短指
    • 成骨发育不全
    • 强直性肌营养不良
    • 痛风
• AR
  • 系谱特征
    • 双亲表型正常，都是携带者
    • 男女机会均等，同胞1/4患病，正常同胞2/3携带者
    • 散发，无连续传递
    • 近亲婚配风险增高
  • 典例
    • 镰状红细胞贫血
    • 苯丙酮尿症
    • 尿黑酸尿症
    • 白化病
    • 半乳糖血症
    • 遗传性肺气肿
    • 肝豆状核变性
    • 同型胱氨酸尿症
    • 糖原贮积症
• XD
  • 系谱特点
    • 女>男
    • 双亲有个患者
    • 男患女儿都病，儿子正常，交叉遗传。女患子女1/2发病
    • 家系中连续传递
  • 典例
    • 抗维生素D佝偻病
• XR
  • 系谱特点
    • 男>女
    • 双亲无病，儿子1/2患病。子患母必携带，女儿1/2携带
    • 交叉遗传，患者兄弟、姨表兄弟等亦可患
  • 典例
    • 红绿色盲
    • 鱼鳞病
    • 血友病
    • 肌营养不良
    • 睾丸女性化综合征

遗传异质性、基因的多效性、基因组印迹、遗传早现、从性遗传、限性遗传、X染色体失活

• 遗传异质性
  一种遗传性状可以由不同等位基因或基因突变引起。
  • 等位异质性
    同一基因，不同突变
  • 非等位异质性
    不同基因，不同突变
• 基因多效性
  一个基因决定多个性状，产生多种表型效应
• 基因组印迹
  来自父母方的等位基因在通过精子卵子传递给子代时发生了修饰，使有亲代印记的等位基因有不同的表达特性，通常为DNA甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化修饰。
• 遗传早现
  在世代传递过程中发病年龄提前、症状加重，与动态突变有关
• 从性遗传
  常染色体基因杂合子表达受性别影响，在某性别表现出表型
• 限性遗传
  基因位于常染色体，但受解剖结构等原因只在一种性别表达（子宫阴道积水）
• X染色体失活
  如果恰好正常X染色体失活则患病

英文术语

• single gene disease 单基因遗传病
• pedigree 系谱
• proband 先证者
• autosomal dominant inheritance AD
• autosomal recessive inheritance AR
• X-linked dominant inheritance XD
• X-recessive inheritance XR
• variable expressivity 表现度
• penetrance 外显率
• phenocopy 表现型模拟、拟表型
• pleiotropy 基因多效性
• genetic heterogeneity 遗传异质性
• anticipation 预测
• sex-influenced inheritance 从性遗传
• sex-limited inheritance 限性遗传
• genetic imprinting 基因组印迹
• delayed dominance 延迟显性
• incomplete dominance 不完全显性
• irregular dominance 不规则显性
• co-dominance 共显性

第六章 线粒体遗传病

线粒体基因组的遗传特征

• mtDNA有半自主性
• 遗传密码和通用密码不同
• 母系遗传
• mtDNA突变率极高
• 同质性、异质性
• 阈值效应
• 遗传瓶颈、复制分离

线粒体基因组的结构特点

全场16569bp，裸露闭合双链状，外环重链富含G，内环轻链富含C。线粒体基因组共37基因，mtDNA编码13种，无内含子、终止密码子。

线粒体基因突变的类型

• 点突变
• 大片段重组
• mtDNA拷贝数量变化（通常减少）

Leber遗传性视神经病（LHON）的发病机制及其临床表现

• 发病机制
  • 视神经退行性病变
  • 视网膜神经节细胞丢失
  • NADH脱氢酶ND4亚单位基因11778位点G置换为A
• 临床表现
  • 男性多见
  • 15-35岁
  • 中心视力丧失
  • 单眼起病，另一眼数月内受累
  • 可伴有NS、CVS、M受累

肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（MERRF）的发病机制及其临床表现

• 发病机制
  • 线粒体肌病
  • mtDNA8344位点A置换为G
• 临床表现
  • 线粒体缺陷、大脑功能变化
  • 多见于儿童
  • 阵发性癫痫
  • 进行性NS障碍
  • 形态异常的线粒体在骨骼肌细胞中积累，染色为红色，称为破碎红纤维
  • 突变个体早期正常，到一定年龄发病并加重

英文术语

• Mitochondrial disorders 线粒体遗传病
• mtDNA 线粒体DNA
• homoplasmy 同质性
• heteroplasmy 异质性
• LHON Leber遗传性视神经病
• MERRF 伴有破碎红细胞的肌阵挛癫痫

第七章 多基因遗传病

多基因遗传、微效基因、累加效应、质量性状、数量性状、易感性、易患性、阈值、遗传率的概念

影响多基因遗传病再发风险估计的因素

• 亲缘系数
• 遗传率和群体发病率
• 家庭中已患病人数
• 病情严重程度
• 群体发病率性别差异

多基因遗传的特点

• 纯和极端个体杂交，子代都是中间型
• 中间型杂交，子代大部分仍中间型，但变异范围更广
• 随机交配群体中大多数是中间型

英文术语

• polygenic disorders 多基因遗传病
• liability 易患性
• threshold 阈值
• heritability 遗传率

第八章 染色体病

染色体畸变的类型、产生机制和核型描述

46,XX(XY),t(2;5)(q21;q31)

• 类型
  • 数目畸变
    • 整倍性畸变
      • 双雄受精
      • 双雌受精
      • 核内复制
      • 核内有丝分裂
    • 非整倍性畸变
      • 亚二倍体
      • 超二倍体
      • 假二倍体
      • 嵌合体 mosaic
  • 结构畸变
    • del
    • dup
    • inv
    • t
    • r
    • i
    • dic

常染色体病（21三体、18三体、13三体、猫叫综合征）以及性染色体病（Turner综合征、Klinefelter综合征、XYY综合征）的发病原因、临床表现及核型

• 常染色体病
  • 21三体
    • Down综合征
    • 发病原因
      • 多一条21号染色体（关键区带为21q）
      • 与双亲核型无关，配子、受精卵21染色体不分离（多发于母亲）
    • 临床表现
      • 轻，小，发育慢，智力低
      • 特殊面容
      • 舌大外伸
      • 通常不能生育
    • 核型
      • 纯和型
        • 占大多数
        • 47,XX(XY),+21
      • 嵌合型
        • 46,XX(XY)/47,XX(XY),+21
      • 易位型
        • Dq21q最常见，多数为14q21q
  • 18三体
    • Edward综合征
    • 发病原因
    • 临床表现
      • 女多，男胚胎不易存活
      • 摇椅底足
      • 隐睾，大阴唇和阴蒂发育不良
    • 核型
      • 大部分 47,XY(XX),+18
      • 也有嵌合体、易位型
  • 13三体
    • Patau综合征
    • 发病原因
    • 临床表现
    • 核型
      • 主要 47，XX(XY),+13
      • 易位型 46,XX(XY),-14,+t(13q14q) 多了一条13染色体q
  • 5p-综合征
    • 猫叫综合征
      最常见的缺失综合征
    • 发病原因
      • 5号染色体缺失
    • 临床表现
      • 女>男
    • 核型
      • 46,XX(XY),del(5p15)
• 性染色体病
  • Klinefelter综合征
    • 先天性睾丸发育不全
    • 发病原因
    • 临床表现
    • 核型
      • 47,XXY
  • Turner综合征
    • 女性先天性性腺发育不全
    • 发病原因
    • 临床表现
    • 核型
      • 45,X
  • XYY综合征
    • 发病原因
    • 临床表现
    • 核型
      • 47,XYY

脆性X染色体综合征、两性畸形的概念

• fra X 综合征
  FMR-1（CGG）动态突变，增加至200次以上称为全突变，可导致基因转录失活。临表为智力低下，大睾丸症
• 两性畸形
  性腺、生殖器、副性征两性兼有，根据性腺组成情况，将两性畸形分为真两性畸形、假两性畸形

英文术语

• polyploidy 多倍体
• deletion del
• duplication dup
• inversion inv
• translocation t
• Robertsonian translocation rob罗伯逊异位
• ring chromosome r
• dicentric chromosome dic
• isochromosome i
• Down’s Syndrome Down综合征，21三体综合征
• fragile X chromosome syndrome 脆性X染色体综合征

第十章 群体遗传学

掌握基因频率和基因型频率的概念、计算；

掌握Hardy-Weinberg遗传平衡定律的内容和推证

；一对等位基因的基因频率和杂合度的估计方法；

影响群体遗传平衡的因素；

熟悉群体、群体遗传学的概念；

掌握近亲婚配、近婚系数的概念

常染色体和性染色体上基因近婚系数的计算

英文术语

• population genetics 群体遗传学
• Hardy–Weinberg equilibrium 遗传平衡定律
• relative fertility 相对生育率
• fitness f，适合度
• selective coefficient S，选择系数
• selective pressure 选择压力
• genetic load 遗传负荷
• genetic drift 遗传漂变
• founder effect 建立者效应
• inbreeding coefficient F，近婚系数

第十一章 表观遗传学

掌握表观遗传学的概念；

掌握表观遗传学的修饰机制；

DNA甲基化；
组蛋白修饰；
非编码小RNA的调节

熟悉与表观遗传异常相关的疾病

熟悉表观遗传的意义。

基因组印迹；

染色质重塑；

X染色体失活

表观遗传与肿瘤

英文术语

• epigenetics 表观遗传学
• DNA methylation DNA甲基化
• non-coding RNA 非编码RNA
• RNAi RNA干扰

第十二章 遗传与肿瘤发生

掌握染色体异常与肿瘤的关系；

掌握标记染色体、ph染色体、14q+染色体的意义；

掌握病毒癌基因和细胞癌基因的概念、分类与激活机制；

掌握抑癌基因的概念、分类以及在肿瘤发生中的作用；

掌握肿瘤的单克隆起源假说、癌基因理论、二次突变假说、多步骤遗传损伤学说的论点和论据

；熟悉肿瘤发生中的遗传因素；

熟悉遗传性肿瘤与染色体不稳定综合征（Bloom综合征、Fanconi贫血）；

熟悉几种经典的原癌基因和抑癌基因（Rb、P53）；

英文术语

• cancer genetics 癌症遗传学
• oncogene 癌基因
• tumor suppressor gene 肿瘤抑制基因
• retinoblastoma RB，视网膜母细胞瘤

第十七章 遗传病的诊断

遗传病的特殊诊断方法—系谱分析、细胞遗传学检查（染色体检查）、生化检查（代谢产物、酶和蛋白质分析）

基因诊断的方法

利用分子生物学技术，直接从基因水平（DNA或RNA）检测遗传的基因缺陷。

• 限制性片段长度多态性RFLP
• Southern印迹杂交
• 聚合酶链反应分析
• DNA测序
• DNA芯片

英文术语

• clinic genetics 临床遗传学
• chromosome in situhybridization 染色体原位杂交
• Fluorescence in situ hybridization 荧光原位杂交
• restriction fragment lengthpolymorphism 限制性片段长度多态性

第十八章 遗传病的治疗

遗传病治疗的方法和原则

• 方法
  • 手术治疗
  • 药物治疗
  • 饮食治疗
  • 基因治疗
• 原则

基因治疗的概念和途径

• 概念
  运用重组DNA技术，将基因材料导入靶细胞，替代、补偿、抑制缺陷基因，治疗疾病。
• 途径
• 基因修复、替换、增强、抑制、调节

英文术语

• genetherapy 基因治疗

第十九章 遗传病的预防

产前诊断的适应症、产前诊断的对象，技术方法及应用

• 适应症
  • 染色体病
  • 先天畸形
  • 酶缺陷导致的遗传性代谢病
  • 多基因遗传的神经管缺陷
  • 可DNA检测的遗传病
• 对象
  • 高龄孕妇
  • 产前筛查后高危人群
  • 生育过染色体病患儿
  • 产前检查怀疑患病
  • 双亲患病
• 技术方法
  • 绒毛吸取术
  • 羊膜穿刺
  • 脐带穿刺
  • 胎儿活体组织检查
  • 超声检查
  • 生化检查

胚胎植入前诊断概念

PGD，对体外授精胚胎的遗传物质进行分析，诊断胚胎是否有遗传异常，选择没有患病的胚胎移植入子宫，从而获得正常胎儿。

英文术语

• amniocentesis 羊膜穿刺术
• chorionic villus sampling 绒毛取样
• cordocentesis 脐带穿刺术
• fetoscopy 胎儿镜检查
• preimplantationgenetic diagnosis 植入前遗传学诊断